Todas estas enfermedades se caracterizan por estructuras nocivos, alargados, cuerda-como conocidos como fibrillas de amiloide, las moléculas de proteínas con enlaces que se forman en los cerebros de los pacientes.
El diseño de fármacos Estructura basada, en el que la estructura física de una proteína específica se utiliza para ayudar a identificar los compuestos que van a interactuar con él, ya ha sido utilizado para generar agentes terapéuticos para una serie de enfermedades infecciosas y metabólicas.
Los investigadores de la UCLA, liderados por David Eisenberg, director de la UCLA-Departamento de Energía del Instituto de Genómica y Proteómica, y un investigador del Instituto Médico Howard Hughes informan que la primera aplicación de esta técnica en la búsqueda de compuestos moleculares que se unen e inhiben la actividad de la proteína beta-amiloide responsable de la formación de placas peligrosas en el cerebro de pacientes con Alzheimer y otras enfermedades degenerativas.
Además de Eisenberg, quien también es profesor de la química, la bioquímica y la química biológica y miembro del Instituto de NanoSistemas de California UCLA, el equipo incluía al autor principal Lin Jiang, un erudito postdoctoral de UCLA en el laboratorio de Eisenberg y Howard Hughes Medical Institute investigador, y otra facultad de UCLA.
La investigación fue publicada el 16 de julio en elife, una nueva revista científica de acceso abierto respaldado por el Instituto Médico Howard Hughes, la Sociedad Max Planck y el Wellcome Trust.
Un número de intentos de detección basados en la no-estructura se han hecho para identificar los compuestos naturales y sintéticos que pueden impedir la agregación y la toxicidad de las fibras amiloides. Tales estudios han revelado que los polifenoles, compuestos de origen natural encontrados en el té verde y en la cúrcuma, pueden inhibir la formación de fibrillas de amiloide. Además, se han encontrado varios colorantes para reducir los efectos tóxicos de amiloide, aunque los efectos secundarios significativos que les impiden ser utilizados como medicamentos.
Armado con un conocimiento preciso de la estructura atómica de la proteína beta-amiloide, Jiang, Eisenberg y sus colegas llevaron a cabo un cribado computacional de 18.000 compuestos en busca de los más propensos a unirse fuertemente y de manera efectiva a la proteína.
Aquellos compuestos que mostraron el mayor potencial para la unión se ensayaron a continuación para determinar su eficacia en el bloqueo de la agregación de amiloide-beta y por su capacidad para proteger a las células de mamífero crecidas en cultivo de los efectos tóxicos de la proteína, que en el pasado ha demostrado ser muy difícil. En última instancia, los investigadores identificaron ocho compuestos y tres derivados mixtos que tenían un efecto significativo.
Si bien estos compuestos no redujeron la cantidad de agregados de proteína, que se encontraron para reducir la toxicidad de la proteína y para aumentar la estabilidad de las fibrillas de amiloide - un hallazgo que se presta una prueba más a la teoría de que conjuntos más pequeños de beta-amiloide conocidos como oligómeros, y no las propias fibrillas, son los agentes tóxicos responsables de los síntomas de Alzheimer.
Los investigadores presumen que al unirse firmemente a la proteína, los compuestos que identificaron pueden impedir estos oligómeros más pequeños de liberarse de las fibrillas de amiloide-beta, manteniendo así la toxicidad en jaque.
Se estima que unos 5 millones de pacientes en los EE.UU. sufren de la enfermedad de Alzheimer, la forma más común de demencia. Los costos de salud de Alzheimer en se han estimado en 178 mil millones dólares por año, incluyendo el valor del cuidado no remunerado para los pacientes proporcionados por casi 10 millones de miembros de familia y amigos.
Además de descubrir compuestos con potencial terapéutico para la enfermedad de Alzheimer, esta investigación presenta un nuevo enfoque para la identificación de proteínas que se unen a las fibrillas de amiloide - un enfoque que podría tener amplias aplicaciones para el tratamiento de muchas enfermedades.
La investigación fue financiada por el Instituto Médico Howard Hughes y el Instituto Nacional de Envejecimiento, parte de los Institutos Nacionales de Salud
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