Crean en laboratorio un cerebro humano casi completo

 

 El objetivo de este cerebro de laboratorio es estudiar el alzhéimer y otros trastornos neurodegenerativos.

Hasta ahora se habían logrado desarrollar hígados,corazones e incluso pulmones, pero había un órgano que se resistía. El más complejo de todos. Un equipo de investigadores de la Universidad Estatal de Ohio (EE.UU.) ha desarrollado finalmente un cerebro humano casi completo en un plato de laboratorio. Este organoide cerebral es igual de maduro que el cerebro de un feto de cinco semanas de edad y ha germinado a partir de células de piel humana adulta.

Se trata del modelo de cerebro humano más completo desarrollado hasta ahora. Tiene aproximadamente el tamaño de un borrador de lápiz perocontiene el 99% de los genes presentes en el cerebro fetal humano. Gracias a este cerebro de laboratorio, los científicos podrán probar -sin dilemas éticos ni médicos- tratamientos experimentales para enfermedades como el párkinson, el autismo o el alzhéimer.

“No sólo podemos ver cómo se desarrolla un cerebro, sino también sus diversos tipos de células que expresan casi todos los genes de un cerebro. Hemos tratado de resolver problemas complejos de la enfermedad cerebral y, ahora, este modelo tiene un grandísimo potencial para la salud humana, ya que nos ofrece más y mejores opciones para probar y desarrollar terapias en modelos diferentes a los animales”, explica René Anand, líder del estudio.

La réplica de cerebro humano es casi perfecta; contiene las principales regiones del cerebro, una médula espinal, señalización de circuitos, una retina, diversos tipos de células... la única salvedad es que carece de un sistema vascular. Su desarrollo ha sido posible gracias a la investigación de Shinya Yamanaka, Premio Nobel de Medicina de 2012, sobre la capacidad de reprogramar células de la piel adultas en células pluripotenciales.

Los científicos consiguieron que las células madre pluripotentes se convirtieran en tejido neural, los componentes del sistema nervioso centralu otras regiones del cerebro: “Se tarda unas 15 semanas en construir un modelo que coincida con el cerebro de un feto de cinco semanas de edad fetal”

Alzhéimer, ¿el peaje de un cerebro privilegiado?

 

 Creo que nunca he escrito una palabra sobre Aubrey de Grey y sus proclamas de que hoy está viva la primera persona que vivirá mil años. Y nunca he escrito sobre él porque no me creo una palabra. Soy radicalmente escéptico respecto a esas promesas de cuasiinmortalidad. Como mínimo, me parecen infundadas y veleidosas, por utilizar los adjetivos más asépticos que se me ocurren y no los que realmente tengo en mente. Este discurso le ha servido al investigador británico para pronunciar miles de conferencias, escribir exitosos libros y captar la atención de los medios de todo el mundo; incluso un diario español ha utilizado durante mucho tiempo una portada con las afirmaciones de De Grey en los anuncios de sus promociones en televisión, se supone que como gancho publicitario. Es probable que estas aseveraciones vendan más periódicos que la realidad: que todos vamos a morir, como viene ocurriendo. Otros científicos han criticado las proclamas del británico, haciendo notar, como prueba más tangible, que todo su discurso aún no se ha traducido en una sola investigación concreta que haya demostrado alargar la vida.
Tal vez no por casualidad, el optimismo en esta materia suele encontrar más predicamento en el bando seco, el que trabaja con máquinas y no con células. De hecho, y aunque De Grey se presente como gerontólogo biomédico, lo cierto es que su formación de origen es en ciencias de la computación, y Cambridge le concedió el doctorado a través de un régimen especial que permite a los licenciados de aquella universidad obtener el grado de doctor con la sola demostración de publicaciones relevantes, aunque no vengan acompañados por ninguna investigación real. En el caso de De Grey, se le concedió el doctorado gracias a un libro teórico sobre el envejecimiento por oxidación en la mitocondria, la central de energía de las células. Todo sin tocar una sola pipeta para apoyar sus visiones en algún resultado real.
Por desgracia para todos, más fundamento tiene la postura del pesimismo. Es indudable que la ciencia y la tecnología han conseguido alargar nuestra esperanza de vida en décadas, y parece seguro confiar en que aún no hemos llegado al límite de nuestro potencial de longevidad. Tal vez a lo largo de este siglo las personas centenarias lleguen a convertirse en algo relativamente común a nuestro alrededor. Pero muchos científicos también señalan que el vivir más años tiene su precio en forma de enfermedades neurodegenerativas, como el alzhéimer y el párkinson, o de errores en la maquinaria celular, como ese amplísimo espectro de patologías al que denominamos cáncer. A todos nos gustaría vivir más, pero sin tener que pagar los terribles peajes de una vida más larga.
Y por desgracia para todos, difícilmente vamos a librarnos de ellos. Un nuevo estudio, aún sin publicar, viene ahora a remacharnos la molesta sospecha de que nuestros males de ancianos no son algo fácilmente separable de lo que somos, y por tanto condenadamente recalcitrantes en la especie humana, mal que nos pese. Un equipo de investigadores chinos ha construido un atlas cronológico de la selección natural en el genoma humano durante el último medio millón de años; es decir, una historia natural de cómo la evolución ha ido dando forma a lo que somos hoy, desde mucho antes de que fuéramos lo que somos hoy.
Hace unos meses ya comenté aquí un estudio (todavía pendiente de publicación según el lentísimo y ya obsoleto procedimiento tradicional) cuyos autores habían buscado señales de selección positiva en 83 genomas humanos, incluyendo genomas antiguos, durante los últimos 8.000 años. Se trata de encontrar genes (y por tanto, rasgos) que se hayan generalizado en una población debido a la presión que ejerce el entorno sobre la supervivencia. En aquel caso, los científicos descubrieron que la vergüenza del clásico español bajito está injustificada, ya que la corta estatura fue una adaptación evolutiva que ayudó al éxito de los ibéricos.
Con fines similares, los investigadores chinos han rastreado los genes de 90 humanos actuales de tres poblaciones diferentes, apoyando su comparación en el genoma neandertal y en los de tres humanos antiguos, de 45.000, 8.000 y 7.000 años respectivamente. Su propósito era encontrar señales de la evolución en nuestro ADN: signos de selección positiva, negativa o de equilibrio. En el primer caso se trata de formas de genes que confieren ventajas frente al entorno y por tanto tienden a mantenerse en la población, lo contrario que los segundos. En cuanto a la tercera opción, se produce cuando es ventajoso mantener distintas versiones de un mismo gen; un ejemplo clásico es la anemia falciforme, cuyos heterocigotos (quienes poseen una copia del gen sano y otra del enfermo) son resistentes a la malaria, lo que les favorece frente a quienes no llevan la forma defectuosa.
El modelo empleado por los investigadores revela más de 800 posibles señales de selección positiva en los genomas humanos actuales, cubriendo más de un 2% del genoma. Particularmente, estos genes afectan sobre todo al cerebro y al esperma. Con todos los datos, los científicos dibujan una crónica de la selección positiva en el genoma humano a lo largo de 30.000 generaciones. Pero lo más interesante del estudio se refiere a los genes relacionados con el cerebro. Algunos genes seleccionados antes de la separación completa entre humanos y neandertales están asociados con las capacidades cognitivas, la interacción y la comunicación social, como en el caso de dos genes ligados a los trastornos del autismo, AUTS2 y SLTM.
Pero sobre todo, cinco genes que muestran señales de selección positiva coincidiendo con la aparición de los humanos modernos tienen algo en común: todos ellos ejercen funciones cerebrales importantes que se vinculan con el desarrollo del alzhéimer. “Especulamos que la ganancia de función cerebral durante la aparición de los humanos modernos puede haber afectado sobre todo a la formación de conexiones sinápticas y la neuroplasticidad, y esta ganancia no se obtuvo sin un precio: puede haber conducido a un aumento en la inestabilidad estructural y la sobrecarga metabólica regional que resultaron en un riesgo más elevado de neurodegeneración en el cerebro envejecido”, escriben los autores. De hecho, añaden, “la enfermedad de Alzheimer continúa siendo algo único en los humanos, ya que aún no se han obtenido pruebas patológicas firmes de alzhéimer, sobre todo de la neurodegeneración relacionada con el alzhéimer, en los grandes simios”.
Ahí lo tienen: triste, pero cierto. O al menos, más plausible que las proclamas fantasiosas (vaya, ya lo he dicho) de De Grey. Para un infortunio del que precisamente gracias a ello somos conscientes, el envejecimiento no es solo oxidación, o ni siquiera telómeros. Personalmente, y si llega a tocarme, siempre he pensado que no me merecerá seguir adelante con la partida el día en que me pregunte quiénes demonios son las personas con las que estoy jugando. Claro que, si llega ese día, tampoco me acordaré de lo que siempre he pensado.

Las proteínas vinculadas al alzhéimer se propagan en el cerebro como una epidemia

Investigadores del Instituto Neurológico de Montreal, liderados por un científico cubano, se han inspirado en un modelo de expansión de las epidemias para explicar cómo se extienden en el cerebro unas proteínas mal formadas que se asocian al envejecimiento y a enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer. 

24 de noviembre de 2014 |Por SINC

 

Una investigación publicada en la revista PLOS Computational Biology y liderada por el científico cubano Yasser Iturria Medina, investigador del Instituto Neurológico de Montreal (Canadá), describe de forma matemática la propagación de las proteínas mal plegadas, que se relacionan con el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas, como el alzhéimer. El modelo es similar a la propagación de enfermedades epidémicas en la sociedad, pero dentro del sistema nervioso.

Las proteínas estudiadas “nunca lograron alcanzar la configuración típica en su proceso de formación”, declara el experto, y se asocian a diferentes enfermedades neurodegenerativas. En el caso de las proteínas beta amiloides y de las proteínas tau, “llegan a alcanzar funciones tóxicas relevantes, entre las que se encuentra la afectación de las sinapsis neuronales y del equilibrio químico interno de las células”.

Aunque no se conoce aún del todo cómo y por qué surgen, su presencia está muy vinculada a la progresión de la enfermedad, “incluso décadas antes de que esta se manifieste”, apunta Iturria Medina, que realizó su doctorado en el Centro de Neurociencias de Cuba y que en la actualidad realiza un posdoctorado en el laboratorio de Alan C. Evans en el instituto canadiense.

Para los autores, este estudio puede ayudar a entender posibles causas de las enfermedades neurodegenerativas y factores asociados. La acumulación de proteínas mal formadas en el cerebro ocurre porque no se limpian de forma eficiente. Este problema podría estar relacionado con las características genéticas individuales, aunque los investigadores no descartan la influencia de factores como el estilo de vida.

Si las proteínas mal plegadas no pueden eliminarse de una región cerebral, comienzan a reproducirse y a propagarse a regiones vecinas o anatómicamente conectadas. “En cierto sentido, y como demuestra nuestro estudio, siguen un patrón muy similar a la propagación de las enfermedades infecciosas en una población de individuos inicialmente sanos”, señala el investigador cubano. Igual que el foco infeccioso inicial se extiende a través de contactos sociales, estas proteínas lo hacen por contactos nerviosos.

En definitiva, las proteínas mal formadas pueden propagarse de unas regiones cerebrales a otras siguiendo la red de conexiones nerviosas. “Este modelo se inspira en la forma en que han sido estudiados hasta ahora los procesos epidémicos en la sociedad, para lo cual hemos introducido también nuevos conceptos en el campo de la conectividad cerebral”, señala. Un ejemplo es la distancia anatómica efectiva entre dos regiones, que sería equivalente al número de contactos sociales comunes entre dos personas, del cual depende que estas entidades (regiones o personas) puedan transmitirse entre sí agentes infecciosos.

El viaje de las proteínas
Este estudio se apoya en evidencias experimentales recientes que demuestran que las proteínas malformadas pueden viajar de unas células a otras, ya sea por el interior de las fibras nerviosas, o incluso siguiendo el movimiento de los fluidos extracelulares.

Aunque las proteínas mal plegadas no son la única componente patológica en los procesos de neurodegeneración, “el control de la mismas ayudaría a su vez a atenuar otras causas interrelacionadas”, opina el investigador. Este artículo sugiere que es necesario prestar más atención a los problemas para limpiar estas proteínas y tratar de combatirlos.

Los científicos del centro canadiense pretenden extender el modelo propuesto al análisis de otros factores patológicos. “Se sabe que factores vasculares, funcionales y metabólicos, entre otros, interactúan de forma continua con las proteínas mal formadas y contribuyen de forma decisiva a la neurodegeneración”, comenta Iturria Medina, así que “caracterizar y entender estas interacciones complejas representa nuestro próximo paso”, agrega.

Breakthrough Replica células del cerebro humano para uso en la investigación de Alzheimer

Por primera vez, y para el asombro de muchos de sus colegas, los investigadores crearon lo que llaman la enfermedad de Alzheimer en un plato - una placa de Petri con células cerebrales humanas que se desarrollan las estructuras indicadoras de la enfermedad de Alzheimer. Al hacerlo, resolvieron un problema de larga data de la forma de estudiar la enfermedad de Alzheimer y la búsqueda de medicamentos para tratarla; lo mejor que tenían hasta ahora eran ratones que desarrollaron una forma imperfecta de la enfermedad.

La clave de su éxito, dijo la investigadora principal, Rudolph E. Tanzi delHospital General de Massachusetts en Boston, fue una sugerencia de su colega Doo Yeon Kim crecer células cerebrales humanas en un gel, donde formaron redes como en un cerebro real. Dieron las neuronas genes para la enfermedad de Alzheimer. En pocas semanas se vieron las matas duras Brillo semejantes conocidos como placas y luego las de tipo espagueti retorcidas espirales conocidas como ovillos - los rasgos definitorios de la enfermedad de Alzheimer.

La obra, que también ofrece un fuerte apoyo a una vieja idea acerca de cómo progresa la enfermedad, fue publicado en la Naturaleza el domingo. Los principales investigadores dijo que debería tener un gran efecto.

Foto

Imágenes de los grumos conocida como placas, vistos en naranja, lo que altera una red de células nerviosas humanas, en verde, en una placa de Petri que contiene células que imitan el cerebro de un paciente de Alzheimer.CréditoDr. Doo Yeon Kim y el Dr. Rudolph Tanzi, del Hospital General de Massachusets

"Es un gran paso adelante para el campo", dijo el Dr. P. Murali Doraiswamy, un investigador de Alzheimer en la Universidad de Duke. "Se podría acelerar dramáticamente el ensayo de nuevos fármacos candidatos."

Por supuesto, una placa de Petri no es un cerebro, y el sistema de placa de Petri carece de ciertos componentes cruciales, como las células del sistema inmune, que parecen contribuir a la devastación una vez que la enfermedad de Alzheimer se inicia. Pero permite a los investigadores a forma rápida, barata y fácilmente probar fármacos que puedan detener el proceso en el primer lugar. El paso crucial, por supuesto, será ver si los medicamentos que funcionan en este sistema dejan de Alzheimer en los pacientes.

El descubrimiento, dijo el Dr. Sam Gandy de la Escuela Icahn de Medicina de Mount Sinai en Nueva York, es "un elemento de cambio real" y "una palanca de cambios de paradigma." Y añadió: "Estoy muy entusiasmado de tomar una grieta en este en mi laboratorio ".

Karen Duff, investigador del Alzheimer en la Universidad de Columbia, mientras que elogia la obra como "un tour de force", advirtió que una vez que se inicia la enfermedad de Alzheimer, los ovillos pueden despegar por sí solas y pueden necesitar ser atacado por las drogas que les atacan específicamente con el fin de detener la devastación en el cerebro.

Dr. Tanzi está empezando un proyecto ambicioso para probar 1.200 medicamentos en el mercado y 5000 los experimentales que han terminado la primera fase de pruebas clínicas - un proyecto que no es posible con los ratones, por lo que cada prueba de drogas lleva un año. Con su sistema de placa de Petri, dijo el Dr. Tanzi, "podemos probar cientos de miles de fármacos en cuestión de meses."

Ya ha utilizado su sistema para mirar a fármacos diseñados para prevenir la formación de amiloide, la proteína que se agrupa en placas. Las drogas, informa, impidieron ambas placas y ovillos en las placas de Petri. Algunos están en ensayos clínicos, y no se sabe si funcionan en las personas. Uno fue probado en pacientes y fracasaron porque era demasiado tóxico. Una esperanza es encontrar medicamentos para otras enfermedades que se sabe que son seguros y trabajar sobre el Alzheimer en la placa de Petri.

También encontró una enzima necesaria para hacer ovillos después de placas están presentes. Cuando se bloquea esta enzima, placas formadas pero no enredos. La enzima es otro posible objetivo de drogas, dijo.

Dr. Gandy quiere usar el sistema para estudiar los efectos de los genes que predisponen a una persona a tener la enfermedad de Alzheimer, sobre todo la más poderosa, ApoE4, que contribuye a casi la mitad de todos los casos de Alzheimer. Nadie sabe realmente cómo o por qué está vinculado a la enfermedad, dijo el Dr. Gandy.

"Creo que me iría después de que, para empezar," dijo.

Dr. Tanzi dijo que una vez que su grupo había conseguido la idea de cultivar neuronas en un gel, el establecimiento de la enfermedad de Alzheimer en un sistema de plato había sido sencilla. Los miembros del grupo utilizan embriones humanos células madre - las células que pueden convertirse en cualquier célula del cuerpo - y ellos crecieron con una mezcla de sustancias químicas que hicieron los convierten en neuronas. Dieron las neuronas genes de Alzheimer y les crecieron en pozos en placas de Petri que se alineaban con un gel disponible en el mercado. Luego esperaron.

"Efectivamente, vimos placas, placas reales", dijo el Dr. Tanzi. "Nosotros esperamos, y luego vimos enredos, marañas reales. Parece que usted está buscando en un cerebro con Alzheimer ".

Todo lo que se necesitaba para iniciar el proceso era el gen de Alzheimer, lo que hizo que las células producen una cantidad excesiva de una proteína normal, beta amiloide. Anteriormente, los investigadores habían tratado de hacer crecer la enfermedad en un plato de líquido, pero las neuronas no se conectaron o desarrollar placas y ovillos.

La controversia sobre cómo y por qué la enfermedad de Alzheimer se pone en marcha se remonta tres décadas, cuando el Dr. George G. Glenner , que murió en 1995, propuso un proceso simple. Beta amiloide comienza a acumularse en el cerebro. Se convierte en placas. Las neuronas responden al hacer enredos. La combinación es mortal para las células del cerebro, y los conjuntos de demencia en.

"Me dijo: 'Así es como comienza la enfermedad," dijo el Dr. Tanzi. "Pero desde hace 30 años no había pruebas de que el amiloide impulsa el resto de la enfermedad."

De hecho, cuando los investigadores reunieron los genes humanos con Alzheimer en ratones, los animales hecha exceso de amiloide beta y desarrollado placas, pero nunca tuvo enredos. No estaba claro por qué. Fue el exceso de amiloide sólo una parte de lo que se necesitaba? ¿O eran los ratones demasiado diferentes de los humanos? A falta de algo mejor, los ratones se utilizan de todos modos para probar medicamentos experimentales. Pero más de 20 fármacos que parecían como si fueran a curar la enfermedad de Alzheimer, con base en estudios en ratones, fracasaron por completo cuando se probó en pacientes.

"La falta de un modelo viable para la enfermedad de Alzheimer ha sido el talón de Aquiles de la cancha", dijo el Dr. Doraiswamy de Duke.

Algunos dijeron que la hipótesis amiloide era correcta y que las drogas fracasaron porque no eran lo suficientemente potente o se les dio demasiado tarde, cuando la enfermedad estaba bien establecida. Sin embargo, otros preguntaron si amiloide era el objetivo correcto. Muchos propusieron ir tras otra proteína lugar, tau, un componente normal de las neuronas que se deforma en enredos cuando una persona tiene la enfermedad de Alzheimer.

Incluso aquellos que insistió en la hipótesis amiloide menudo elaborados en ella, diciendo que primero amiloide se acumula y luego una larga lista de otras cosas van mal - el daño celular y la inflamación y el estrés molecular - que finalmente conducen a tau y enredos. "Había una caja grande y negro de las cosas que van mal", dijo el Dr. Tanzi.

Pero, dijo, el modelo más complejo fue refutada por su estudio. Enredos formó con nada más que la presencia de placas amiloides.

Y las drogas que el beta amiloide bloque prevenir ambas placas y ovillos que se formen, informó el Dr. Tanzi y sus colegas.

"Esto proporciona un fuerte apoyo a la hipótesis amiloide y esencialmente cinchas del enlace serie entre amiloide y ovillos intracelulares," dijo el Dr. Doraiswamy. Ahora, agregó, el reto es demostrar que los fármacos que trabajan en este sistema también ayudan a los pacientes.