Hallan un nuevo mecanismo de reparación del ADN

 

Este descubrimiento abre nuevas esperanzas para el tratamiento y la prevención de las enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer.

Un equipo de investigadores, liderado por Vasily M. Studitsky, profesor de la Universidad Estatal Lomonosov de Moscú (Rusia) ha descubierto un novedoso mecanismo de reparación del ADN. Todo el estudio ha sido publicado en la revista Science Advances.

El complejo ensamblaje de nuestro genoma a base de nucleosomas e histonas permite a la molécula de ADN encajar en un núcleo de la microscópica célula, pero las proteínas que gestionan la “reparación” de las zonas de ADN dañadas no tienen forma de acceder a la cadena de ADN. Y si el ADN no se repara, acaban apareciendo las mutaciones genéticas, la muerte celular y el desarrollo de enfermedades, como puede ser el alzhéimer.

Así, los científicos se dedicaron a investigar el mecanismo de detección de roturas en ADN de cadena sencilla en las que se malogra la conexión entre los nucleótidos en los lugares donde el ADN se une a las histonas, probando a insertar en el ADN sitios especiales, donde la rotura de una sola cadena se puede introducir mediante la adición de enzimas específicas en un tubo de ensayo. Luego, estudiaron un solo nucleosoma transcrito por una sola molécula de ARN.

Tras examinar estas introducidas en lugares precisos sobre el ADN, observaron qué impacto tenían estas en la progresión de la ARN polimerasa. En vez de en el ADN libre de histonas, la enzima se detuvo solo en los nucleosomas, cuando la ruptura estaba presente en la otra hebra de ADN. Según los expertos, fue “como si tuviera ojos en la parte posterior de la cabeza”. Descubrieron, por tanto, que el estancamiento de la RNA polimerasa es provocado por la formación del bucle que a su vez bloquea el movimiento de la encima y por tanto la reparación normal del ADN.

“Hemos demostrado, in vitro, que todavía es posible la reparación de roturas en la otra cadena de ADN, que está 'oculta' en el nucleosoma. Según nuestra hipótesis, se produce debido a la formación de blucles de un ADN especial en el nucleosoma, Así, la formación de bucles, que detienen la polimerasa, dependen de sus contactos con las histonas. Si se hacen más robustos, además de aumentar la eficiencia de la formación de bucles y la probabilidad de reparación, a su vez se reduce el riesgo de enfermedad. Si se desestabilizan estos contactos, mediante el uso de métodos especiales de administración de fármacos se puede programar la muerte de las células afectadas”, explica Studitsky.

Alzhéimer y las mujeres: por qué este mal las afecta más

   

Descubrir las causas podría facilitar el tratamiento o prevención de la enfermedad.

¿Qué otros factores pueden aumentar el riesgo para las mujeres? ¿Podrían ser genéticos? ¿Diferencias biológicas en el proceso de envejecimiento de las mujeres? ¿O particularidades de su estilo de vida?

Las investigaciones indican que un gen vinculado con la enfermedad de Alzheimer ejerce mayor impacto sobre las mujeres que sobre los varones.

"Hay suficientes interrogantes biológicos que apuntan a un mayor riesgo en las mujeres que debemos investigar y descifrar", afirmó María Carrillo, directora científica de la Asociación Alzheimer.

El mes pasado, la asociación reunió a 15 científicos prominentes para preguntar qué se sabe acerca del riesgo de dicha enfermedad en las mujeres. Carrillo dijo que planea investigar financiación para estudiar la cuestión. "Hay mucho que no se comprende ni se sabe", afirmó. "Es hora de hacer algo al respecto".

Un informe reciente de la Asociación Alzheimer calculó que a los 65 años, las mujeres tienen una posibilidad entre seis de contraer Alzheimer durante el resto de sus vidas, en comparación de 1 sobre 11 entre los varones.

La cuestión es determinar en qué medida la disparidad se debe a la mayor longevidad de las mujeres.

"Es cierto que la edad es el mayor factor de riesgo para contraer la enfermedad de Alzheimer", afirmó Roberta Díaz Brinton, profesora en la Universidad del Sur de California, quien presentó datos sobre diferencias entre los sexos en una reunión de los Institutos Nacionales de Salud este año, pero agregó que "en promedio, las mujeres viven cuatro o cinco años más que los varones y sabemos que Alzheimer es una enfermedad que comienza 20 años antes del diagnóstico" debido a que el deterioro celular avanza paulatinamente sin ser detectado.

Brinton investiga si la menopausia puede ser un factor que deja vulnerables a determinadas mujeres.

Sea como fuere que comienza, hay algunas evidencias de que, una vez que se diagnostica Alzheimer, las mujeres pueden empeorar más rápidamente. Los escaneos indican un encogimiento más rápido de determinadas áreas cerebrales.

Sin embargo, la investigación genética ofrece las evidencias más notables de la diferencia entre los sexos.

Investigadores de la Universidad de Stanford analizaron los registros de más de 8.000 personas para detectar una forma de un gen llamado ApoE-, que se sabe aumenta el riesgo de Alzheimer.

Las mujeres que tienen una copia de esa variante genética tienen el doble de probabilidad de contraer la enfermedad que las mujeres sin el gen, mientras el riesgo entre los varones apenas aumenta, reportó el año pasado el doctor Michael Greicius de Stanford.

No se sabe por qué. Brinton conjetura que puede ser la forma en que el gen interactúa con el estrógeno.

El ADN manda: o alzhéimer o cáncer

* El Centro de Investigaciones Oncológicas desvela la paradoja de por qué una enfermedad ahuyenta la otra

* Un centenar de genes intervienen en ambas

El cáncer protege del alzhéimer (en general, de enfermedades del cerebro y del sistema nervioso central), y viceversa. Esta curiosa paradoja, que durante años ha desconcertado a oncólogos, psiquiatras y neurólogos, ya tiene una explicación; y está en los genes. Científicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) dirigidos por Alfonso Valencia se han sumergido con herramientas informáticas en el ADN de 1.700 pacientes y han identificado un centenar de genes responsables de esta asociación, lo que representa la evidencia molecular más contundente de la relación excluyente entre tumores y enfermedades neurodegenerativas y su efecto protector cruzado.

Distintos estudios ya habían observado una menor incidencia de casos de cáncer entre enfermos de alzhéimer, párkinson o esquizofrenia. En los pacientes con alzhéimer, por ejemplo, el riesgo de un tumor es un 42% inferior. Entre personas con esquizofrenia, la relación a era aún más llamativa, como destaca Rafael Tabarés, catedrático de Psiquiatría de la Universidad de Valencia y cofirmante del estudio. “Algunas de estas personas son grandes fumadores y, comparativamente, padecen menos tumores de pulmón de lo que sería esperable por este hábito”, lo que desconcertaba aún más a los investigadores.

Anteriormene se habían planteado distintas hipótesis para describir la vinculación inversa entre estas enfermedades aparentemente tan dispares, pero no había ningún estudio que mediante pruebas analíticas hubiera llegado a construir un relato suficientemente sólido. Hasta el trabajo publicado este jueves por la revista PLOS Genetics.

Para llegar a ello, los investigadores del CNIO cruzaron mediante herramientas bioinformáticas los datos de expresión genética de casi 1.700 personas procedentes de 30 estudios sobre enfermedades del sistema nervioso central (SNC): alzhéimer, párkinson y esquizofrenia, y los de trabajos sobre tres tipos de cáncer (colon, pulmón y próstata). Como resultado de esta operación encontraron un centenar de genes que intervenían en los dos tipos de enfermedades, aunque de forma distinta.

Los investigadores han buceado en los datos de 1.700 pacientes

Había 74 genes cuyo comportamiento se encontraba reprimido en personas con enfermedades del SNC pero sobreexpresado (trabajando en exceso) en las personas con alguno de los tres tumores analizados. En otros 19 genes se daba el caso contrario: presentaban una mayor actividad en enfermedades como el alzhéimer y una expresión reducida en afectados por cáncer.

“Hasta el 90% de los procesos biológicos que aparecen aumentados (acelerados por una mayor expresión de los genes) en el caso del cáncer están reprimidos en las enfermedades del sistema nervioso analizadas”, destacan los investigadores del CNIO Cesar Boullosa y Kristina Ibáñez. Esto sugiere que los mismos mecanismos celulares que disparan el cáncer podrían estar protegiendo de sufrir alzhéimer, y al contrario.

Entre la lista de genes identificados se encuentra el PIN1, relacionado con el proceso de plegamiento de las proteínas y que, a pequeña escala, reproduce el hallazgo de los investigadores del CNIO. Si se encuentra sobreactivado acelera el metabolismo celular, lo que se vincula con el desarrollo de tumores. Pero, simultáneamente, protegería del alzhéimer ya que impide el funcionamiento normal de la proteína TAU, y esta tiene un papel clave en la neurodegeneración y, en concreto, su acumulación se asocia a esta patología que daña a las neuronas.

Sin embargo, el mecanismo descrito por los investigadores no es siempre tan lineal, y tiene mucho más que ver con procesos biológicos más complejos y de acción de los genes.

El trabajo pone sobre la mesa otra cuestión cada vez más presente entre los investigadores: plantea una raíz común entre unas patologías en teoría tan distintas como los procesos neoplásicos y los neurodegenerativos.

Hay medicamentos que tienen efecto en ambos tipos de enfermedades.

Esta cuestión ya la han abordado otros investigadores que hablan de las enfermedades neurodegenerativas y el cáncer como dos caras de una misma moneda: la alteración de mecanismos celulares básicos a lo largo del envejecimiento. Es decir, sostienen que la senescencia es en sí misma una enfermedad, más allá de que sus manifestaciones puedan ser enfermedades oncológicas o neurodegenerativas, como sostiene Massimo Musico, un investigador italiano que advirtió —a partir de la observación de 200.000 casos— que el alzhéimer protege del cáncer.

Esta relación se basa en los controles que fallen en la regulación de la proliferación y la muerte celular. Así, puede haber un desequilibrio en un sentido —desarrollo incontrolado de los tejidos en el caso del cáncer— o en el otro —problemas con la muerte celular programada y la reparación de lesiones, en el caso de enfermedades neurodegenerativas—.

La expresión de estos desajustes se manifiesta con el comportamiento genético descrito. Pero su origen es más complicado de determinar. En el caso de la esquizofrenia, por ejemplo, se desconoce si la protección frente al cáncer se debe al propio mecanismo que desencadena la enfermedad o si es la medicación —de carácter crónico, se consume durante años— que se administra para combatirla la que tiene esta función antitumoral, como advierte Alfonso Valencia. “En todo caso, el mecanismo final sería el descrito, ya fuera porque la propia enfermedad reprimiera la expresión de un gen o si fuera debido al consumo de un fármaco”.

De hecho, como apunta Rafael Tabarés, se ha observado que algunos fármacos, como, por ejemplo, antipsicóticos de la familia de las fenotiazinas —usados para tratar la esquizofrenia—, tienen efectos anticancerígenos. De ahí que los investigadores planteen que la asociación genética descrita en el trabajo entre tumores y enfermedades del sistema nervioso podría ser aprovechada en beneficio de ambos tipos de pacientes. “Podría abrir la puerta a la utilización de fármacos antineoplásicos para tratar algunas dolencias del sistema nervioso y a la inversa” plantean los investigadores del CNIO.